De Mikelis se smatrao jednim od najuticajnijih italijanskih socijalističkih političara osamdesetih godina prošlog vijeka. 

Od 1976. do 1993. godine bio je član socijalista (PSI) u italijanskom parlamentu, a od 1980. do 1992. na raznim ministarskim pozicijama. 

Funkciju šef italijanske diplomatije obavljao je između 1989. i 1992. godine. 

Kao italijanski ministar inostranih poslova u ime Italije, potpisao je Ugovor iz Mastrihta, čime je Evropska zajednica postala Evropska unija. 

Početkom devedesetih godina, Socijalistička partija je propala zbog masovne korupcije u krugovima oko Betina Krakija i De Mikelis se morao braniti u brojnim sudskim postupcima. 

On je 1997. godine osnovao Socijalističku partiju, a 2001. godine sa Kraksijevim sinom Bobom osnovao je Novi PSI. 

U javnosti je bio poznat po ljubavi prema zabavama i diskotekama. Između ostalog, napisao je i knjigu o italijanskoj disko-sceni.